磺胺醋酰钠药物的合成工艺研究

磺胺醋酰钠药物的合成工艺研究（一）已有的合成路线或相关合成路线1．2．改进后磺胺醋酰钠合成工艺..反应中保持pH12~13,必要时需补加碱液。滴加醋酐的方法对反应影响较大,慢滴快加搅拌是操作的关键,有两种方法有利于磺胺醋酰的生成,一是将交替滴加醋酐的时间由原来每次5min延长至10min左右(9~13min),或将原来交替滴加醋酐5次(每次2ml)改为交替滴加4次(每次2.5ml),并保持每次滴加醋酐的时间为10min。将反应温度提高到60~65..,或延长反应时间至40~60min,均可提高磺胺醋酰的产率。3.将以上所得的磺胺醋酰投入50ml烧杯中，滴加少量水润湿（<0.5ml）（附注|1）。于水浴上加热至90℃，滴加40％氢氧化钠至恰好溶解，溶液pH为7～8，趁热抽滤，滤液转至小烧杯中放冷析出结晶（附注2），抽滤，干燥，得磺胺醋酰钠9g。（二）确定合成路线及步骤1、磺胺醋酰的制备在装有搅拌棒及温度计的100mL三颈瓶中，加入磺胺17.2g，22.5%氢氧化钠22mL，开动搅拌，于水浴上加热至50℃左右。待磺胺溶解后，滴加醋酐3.6mL，77%氢氧化钠2.5mL（首先，加入醋酐3.6mL，77%氢氧化钠2.5mL；随后，每次间隔5min，将剩余的77%氢氧化钠和醋酐分5次交替加入，每次2ml）。加料期间反应温度维持在50～55℃

1及pH12～13；加料完毕继续保持此温|度反应30min。反应完毕，停止搅拌，将反应液倾入100mL烧杯中，加水20mL稀释。用36%盐酸调至pH7，于冰水浴中放置30min，并不时搅拌析出固体，抽滤固体，用适量冰水洗涤。洗液与滤液合并后用浓盐酸调至pH4～5，抽滤，得白色粉末。用3倍量（3mL/g）10%盐酸溶解得到的白色粉末，放置30min，不时搅拌，尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解，抽滤除不溶物。滤液加少量活性碳室温脱色10min，抽滤。滤液用40%氢氧化钠调至pH5，析出磺胺醋酰，抽滤，压干。干燥，测熔点（mp.179~184℃）。若产品不合格，可用热水（1:15）精制。2、磺胺醋酰钠的制备将磺胺醋酰置于50mL烧杯中，于9|0℃热水浴上滴加计算量的20%氢氧化钠至固体恰好溶解，溶液pH为7～８，趁热抽滤，滤液转至小烧杯中冷却，析出结晶，抽滤（用丙酮转移），压干，干燥，称重并计算收率。（三）所用到的原料、试剂等的理化性质和MSDS药品分子量外观与性状熔点（℃）沸点（℃）溶解性氢氧化钠40.01无色至青白色棒状、片状、粒状、固块或液体，易潮解。318.41390易溶于水、乙醇、甘油，不溶于丙酮。盐酸36.45无色或微黄色易挥发性液体，有刺鼻的气味。-114.8(纯)108.6(20%)与水混溶，溶于碱液。无水乙醇46.07色、味、态：无色透明，具有特殊香味的液体。-114.5℃78.32℃.能与水以任意比互溶醋|酐102.09无色透明的液体、具有刺激辛辣的嗅味-74.13℃138.6℃乙醚中可以任何比例互溶磺胺醋酰214.24182～184℃微溶于水(150：1)；溶于无水乙醇(15：1)；磺胺172.21溶于氢氧化钠水溶液（四）上述路线所用到的反应技术及反应原理1.反应原理

2（五）明确各步操作原理1.为什么会生成双醋酰胺？答：因为4-N电子云密度大于1-N电子云密度，1位弱酸性+强碱→盐，使得一位电子云密度增大。2、磺胺醋酰钠的合成中为什么乙酐和氢氧化钠交替滴加？答：磺胺和乙酐反应生成主产物是我们需要的，该反应为放热反应，多次少量加入是为了便于控制温度；加入氢氧化钠是为了保持pH值，因为碱性|环镜下副产物少主产物多。3.酰化液处理的过程中，pH7时析出的固体是什么？pH5时析出的固体是什么？10%盐酸中的不溶物是什么？答：pH=7时候析出的固体是未反应的磺胺；5的时候析出的是磺胺醋酰。10%盐酸中不溶物是杂质和未反应的磺胺。4、为什么在10%盐酸中有不溶物析出？答：因为在10％盐酸溶液中磺胺醋酰生成盐酸盐而溶解，而双乙酰磺胺由于结构中无游离的芳伯胺基，不能和盐酸成盐故析出。5、磺胺醋酰钠的合成为什么调PH7~8?答：滴加40%氢氧化钠溶液调pH7~8时可见溶液澄明，显示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰钠，若有微量不溶物，可能是未除尽的副产物。氢氧化钠溶液切勿过量，因磺胺醋酰钠在强碱性溶|液中和受热情况下，易氧化水解而致产量和质量下降。6、反应碱性过强其结果磺胺较多，磺胺醋酰次之，双乙酰物较少；碱性过弱其结果双乙酰物较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么？答：因碱度过大磺胺双醋酰易水解成磺胺，且易引起磺胺醋酰水解成磺胺；而因碱度过小时，反应过程中易生成较多的N－乙酰磺胺，且磺胺双醋酰分子结构中的N－乙酰基不易水解下来，所以该反应必须控制好pH值。7、将磺胺醋酰制成钠盐时，为什么要严格控制22.5％NaOH溶液的用量？答：将磺胺醋酰制成钠盐时，必须要严格控制22.5

3％NaOH溶液的用量。因磺胺醋酰钠水溶性大，由磺胺醋酰制备其钠盐时若22.5％NaOH的量多，则损失很大。必|要时可加少量丙酮，使磺胺醋酰钠析出。9、如何利用磺胺类药物的理化性质进行产品纯化？答：利用主产物和副产物的解离常数不同，在不同pH条件下分别令主产物溶于溶剂而副产物不溶，过滤后弃去固体；或者主产物不溶而副产物溶，过滤后弃去溶液。（六）实验室所需的仪器和药品、装置图1.仪器100ml三口烧瓶1个调速搅拌器1个 100℃温度计1个球形冷凝管1个 100ml抽滤瓶1个自动电热套1个 100ml烧杯1个铁架台1个 100ml吸滤瓶1个布氏漏斗1个 表面皿1个b型熔点测定管1个 100ml量筒，5ml量筒，抽滤泵，水浴锅，PH试纸，250ml烧杯，蒸发皿，酒精灯，玻璃棒，小烧杯。2.药品磺胺、醋酐|、氢氧化钠溶液、浓盐酸、蒸馏水、活性炭，无水乙醇，（七）工艺流程方框图（1）、磺胺醋酰的制备

4（2）、磺胺醋酰钠的制备（八）参考文献[1].尤启冬,王亚楼，李志裕.药物化学实验指导[M].b北京：中国医药科技出版社，2000：111-112.[2